Dose

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 2684 (2023) Citare questo articolo

514 accessi

Dettagli sulle metriche

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) come il benazepril sono comunemente prescritti sia negli esseri umani che nei cani con malattie cardiache per mitigare il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS); tuttavia, gli effetti dose-dipendenti del benazepril sui componenti RAAS completi rimangono sconosciuti. In questo studio, nove cani sani allevati appositamente hanno ricevuto tre diversi dosaggi di benazepril orale (0,125 mg/kg, 0,25 mg/kg o 0,5 mg/kg) in un disegno crossover randomizzato dopo l'induzione dell'attivazione del RAAS mediante il consumo di un integratore a basso contenuto di sodio. dieta. Campioni di sangue sono stati raccolti a intervalli di tempo seriali dopo la somministrazione di benazepril per misurare il benazeprilato plasmatico (metabolita attivo del benazepril) e i biomarcatori RAAS sierici. La pressione arteriosa e l'ecocardiogramma sono stati eseguiti al basale e dopo ogni somministrazione di benazepril. Le medie ponderate nel tempo per i biomarcatori RAAS per 12 ore post-dose e le variabili emodinamiche sono state confrontate tra i gruppi di dosaggio utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon. Rispetto al dosaggio più basso di benazepril (0,125 mg/kg), il dosaggio più alto (0,5 mg/kg) ha prodotto valori medi ponderati nel tempo più bassi di angiotensina (Ang) II (-38%, P = 0,004), Ang1-5 (-53%, P = 0,001), ACE-S (surrogato dell'attività ACE; - 59%, P = 0,0002) e ALT-S (surrogato dell'attività RAAS alternativa; - 22%, P = 0,004) e superiore valori di AngI (+ 78%, P = 0,014) e PRA-S (surrogato dell'attività della renina plasmatica; + 58%, P = 0,040). Non sono state riscontrate differenze rilevanti tra i gruppi di dosaggio per la pressione arteriosa o le variabili ecocardiografiche. La conoscenza delle alterazioni dose-dipendenti nei biomarcatori dei percorsi RAAS classici e alternativi potrebbe aiutare a informare gli studi clinici per l’ottimizzazione del dosaggio sia nei cani che negli esseri umani.

L'insufficienza cardiaca congestizia (CHF) è una causa comune di morbilità e mortalità sia negli esseri umani che nei cani domestici1,2. Un pilastro del trattamento dell’ICC in entrambe le specie sono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) come il benazepril2,3,4,5,6. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina mitigano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), un sistema neuroormonale che si attiva in stati di ridotto flusso sanguigno renale7,8,9 e funziona per preservare il volume intravascolare e la pressione di perfusione in situazioni di ridotta gittata cardiaca. I meccanismi e le conseguenze dell'attivazione del RAAS sono simili nell'uomo e nel cane: l'attivazione cronica del RAAS è causata e contribuisce alla progressione della malattia cardiaca9. Data la somiglianza tra cani ed esseri umani in termini di implicazioni fisiopatologiche del RAAS nelle malattie cardiache, le terapie di mitigazione del RAAS sono un obiettivo interessante per un approccio traslazionale basato su One Health per l’ottimizzazione del dosaggio.

La via RAAS classica (vedere Fig. 1) si riferisce alla cascata peptidica che coinvolge la conversione dell'angiotensina I (AngI) in angiotensina II (AngII) da parte dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), portando infine ad un aumento della produzione surrenale di aldosterone. Le conseguenze fisiologiche dell'AngII e dell'aldosterone comprendono vasocostrizione, ritenzione di sodio e acqua e fibrosi miocardica e vascolare, che sono considerate disadattive nel contesto di CHF10,11,12. Farmaci come gli ACEI che riducono la produzione di AngII (e di conseguenza diminuiscono il rilascio di aldosterone) determinano una vasodilatazione equilibrata, una ridotta ritenzione di sodio e acqua, una dilatazione dell'arteriola efferente glomerulare e una diminuzione della fibrosi e del rimodellamento cardiovascolare13,14.

Rappresentazione schematica semplificata dei bracci classico (ombreggiatura rossa) e alternativo (ombreggiatura verde) del sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'ombreggiatura rossa indica l'attività del classico sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS); l'ombreggiatura verde indica l'attività del RAAS alternativo. Le dimensioni dei cerchi sono proporzionali alla concentrazione prevista di ciascun peptide dell'angiotensina in un cane sano. Le frecce indicano gli enzimi che catalizzano la conversione dei metaboliti. ACE enzima di conversione dell'angiotensione, ACE2 enzima di conversione dell'angiotensione 2, Aldo aldosterone, Ang angiotensina, aminopeptidasi AP, endopeptidasi neutra NEP.