La svolta: la prima volta

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 3300 (2023) Citare questo articolo

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I sistemi renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolgono un ruolo centrale nella fisiopatologia dell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF), giustificando l’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) nei cani e negli esseri umani con malattie cardiache. Studi fondamentali sull’ICC nei cani avevano suggerito che l’azione farmacologica del benazepril era relativamente indipendente da dosi superiori a 0,25 mg/kg PO, fornendo così un razionale per la dose di benazepril etichettata a livello europeo nei cani con ICC. Tuttavia, la maggior parte di questi studi precedenti si basava su misure dell’attività dell’ACE, un endpoint subottimale per caratterizzare l’effetto degli ACEi sul RAAS. Gli obiettivi di questo studio erano (i) espandere i precedenti sforzi di modellazione matematica della relazione dose-esposizione-risposta di benazepril sui biomarcatori del RAAS che sono rilevanti per la fisiopatologia dell'ICC e la prognosi della malattia; e (ii) sviluppare un'implementazione software in grado di simulare studi clinici sul benazepril nei cani con l'ottimizzazione della dose al letto del paziente. I nostri risultati suggeriscono che 0,5 mg/kg PO ogni 12 ore di benazepril producono la riduzione più robusta dell’angiotensina II e la sovraregolazione dei biomarcatori della via alternativa RAAS. Questo modello verrà eventualmente ampliato per includere endpoint clinici rilevanti, che saranno valutati in un prossimo studio prospettico su pazienti canini affetti da CHF.

Sebbene l’esatta fisiopatologia delle malattie cardiache alla base dell’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) differisca tra l’uomo e il suo migliore amico, l’iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) gioca un ruolo chiave nella patogenesi e nello sviluppo dell’ICC sia nell’uomo che negli esseri umani. cani. Per ridurre l’attivazione del RAAS, esiste una storia sostanziale di utilizzo di ACE, come il benazepril, per trattare l’ICC in entrambe le specie1,2,3. Ciò rende l’uso del benazepril per trattare l’ICC nei cani e negli esseri umani un eccellente caso di studio per applicare il paradigma della One Health Initiative. Questo paradigma riconosce che l’accumulo di dati sugli effetti delle terapie sull’ICC nei cani può potenzialmente apportare benefici alla gestione terapeutica dell’ICC negli esseri umani e viceversa4.

Il RAAS è un sistema compensatorio neuroormonale che gestisce principalmente il volume e la pressione sanguigna modulando il trasporto degli elettroliti e il tono vascolare. Il modello contemporaneo di attivazione RAAS ha due componenti principali. La via RAAS classica si riferisce alla cascata peptidica dall'angiotensinogeno all'angiotensina I (AngI), e poi dall'AngI all'angiotensina II (AngII). Queste reazioni enzimatiche sono catalizzate rispettivamente dalla renina e dall'ACE e alla fine portano ad un aumento della produzione di aldosterone (ALD) (vedere Fig. 1;4). Le conseguenze fisiologiche a breve termine dell’attivazione classica del RAAS comprendono vasocostrizione, ritenzione renale di sodio e acqua e aumento della pressione sanguigna. Le conseguenze fisiologiche a lungo termine includono sovraccarico di liquidi, aumento del postcarico cardiaco e fibrosi miocardica e vascolare5,6,7,8,9. Essenzialmente, l'attivazione classica cronica del RAAS a lungo termine contribuisce ed è stimolata dallo sviluppo di CHF10,11, mentre la downregulation del percorso RAAS classico è stata associata a una migliore prognosi a lungo termine in CHF9,12,13,14,15. La via RAAS alternativa agisce come un meccanismo controregolatorio contro l'attivazione della via classica. L'attivazione della via RAAS alternativa è caratterizzata dalla catalisi di AngII in angiotensina (1–7) (cioè Ang(1–7)) da parte dell'enzima ACE2. A sua volta, Ang(1–7) attiva i recettori Mas portando a vasodilatazione, diuresi e natriuresi16. Attraverso questo effetto fisiologico, l’attivazione cronica alternativa del RAAS nell’ICC è stata associata a un ridotto rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti con frazione di eiezione ridotta e preservata. Un candidato farmaco terapeutico ideale per l'ICC modulerebbe quindi entrambi i percorsi contemporaneamente, sottoregolando l'attività del RAAS classico e preservando o sovraregolando il percorso RAAS alternativo13. Tuttavia, si sa poco sull’effetto del benazepril sul RAAS alternativo sia negli esseri umani che nei cani.