Antagonismo farmacologicamente mirato del recettore NMDA da parte della nitromemantina per la malattia cerebrovascolare

Scientific Reports volume 5, numero articolo: 14781 (2015) Citare questo articolo

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L’ictus e la demenza vascolare sono le principali cause di morbilità e mortalità. Sono state proposte terapie neuroprotettive ma nessuna si è dimostrata clinicamente tollerata ed efficace. Mentre si ritiene che la sovrastimolazione dei recettori del glutammato di tipo N-metil-d-aspartato (NMDAR) contribuisca agli insulti cerebrovascolari, l'importanza degli NMDAR nella funzione fisiologica ha reso questo obiettivo, almeno secondo il punto di vista di molti "Big Pharma", 'undruggable' per questa indicazione. Qui, descriviamo nuovi farmaci NitroMemantine, comprendenti una porzione di adamantano che si lega nel canale ionico associato a NMDAR che viene utilizzato per indirizzare un gruppo nitro ai siti regolatori mediati da redox sul recettore. Le NitroMemantine sono ben tollerate ed efficaci contro l'infarto cerebrale nei modelli di roditori attraverso un doppio meccanismo allosterico di blocco del canale aperto e modulazione NO/redox del recettore. La S-nitrosilazione mirata degli NMDAR da parte della nitromemantina è potenziata dall'ipossia e quindi diretta ai neuroni ischemici. Gli approcci allosterici per ottimizzare l'attività NMDAR possono avere un potenziale terapeutico per i disturbi cerebrovascolari.

L'ischemia cerebrale focale (ictus) e la demenza vascolare (dovuta a ictus multipli nel sistema microvascolare) rappresentano le principali cause di grave disfunzione cognitiva e di morte in tutto il mondo1. Sebbene sia riconosciuto che l'eccessiva stimolazione dei recettori del glutammato di tipo N-metil-d-aspartato (NMDAR) sia importante nell'eziologia del danno cerebrovascolare2,3, gli antagonisti NMDAR si sono precedentemente rivelati inefficaci o clinicamente intollerabili per gli insulti ischemici cerebrali nell'uomo nonostante i primi risultati promettenti nei modelli animali4,5,6. Molti all'interno di "Big Pharma" hanno quindi dato il tacito presupposto che gli NMDAR non siano "farmaceutici" per gli insulti cerebrovascolari. Tuttavia, esiste la possibilità che, piuttosto che il bersaglio sia intrattabile, gli antagonisti specifici utilizzati non siano stati adeguatamente progettati. I dati qui presentati supportano la premessa secondo cui il caso degli antagonisti NMDAR dovrebbe essere rivisitato.

Un importante concetto relativamente nuovo riguarda la popolazione di NMDAR che vengono eccessivamente attivati ​​durante l'ischemia cerebrale e la demenza vascolare. Prove recenti supportano l'idea che nella maggior parte delle condizioni l'attività patologica è prevalentemente mediata da NMDAR extrasinaptici, mentre l'attività NMDAR sinaptica fisiologica innesca percorsi molecolari neuroprotettivi nei neuroni7,8. Un antagonista NMDAR ben studiato in particolare, la memantina9, rappresenta un farmaco non competitivo/velocemente off-rate ("UFO"), che colpisce principalmente gli NMDAR extrasinaptici/attivati ​​tonicamente rispetto agli NMDAR attivati ​​sinapticamente/fasicamente10,11,12,13. Infatti, la memantina si è dimostrata promettente non solo negli studi sugli ictus sugli animali, ma anche in uno studio clinico di fase 2 sull'uomo per l'efficacia nella demenza vascolare14,15,16,17. Tuttavia, nonostante l'approvazione da parte della FDA e dell'EMA per la malattia di Alzheimer da moderata a grave, il farmaco non è stato testato in ulteriori studi avanzati per la malattia ischemica a causa dei suoi effetti piuttosto modesti. Qui, sviluppiamo e caratterizziamo analoghi migliorati della memantina, che rappresentano i nitrati di aminoadamantano che dimostrano sia maggiore efficacia che sicurezza nei modelli animali di ischemia cerebrale. È importante sottolineare che la dimostrazione dettagliata della selettività del target, delle proprietà elettrofisiologiche e degli effetti neurocomportamentali del candidato principale, designato YQW-036/NMI-6979 NitroMemantine18,19, fornisce un profilo terapeutico promettente. I primi studi di farmacocinetica indicano inoltre che questo farmaco può rappresentare un valido candidato per le malattie legate all'ischemia cerebrale.

Mostriamo qui che le NitroMemantine offrono un vantaggio rispetto alla memantina, almeno in parte, perché i nuovi farmaci manifestano un duplice sito d'azione nel NMDAR; di conseguenza, la nitromemantina agisce in modo superiore alla memantina nel trattamento di un modello di malattia cerebrovascolare focale nel ratto. La porzione memantina, che blocca preferenzialmente i canali operati da NMDAR eccessivamente aperti nei neuroni sottoposti a insulto ischemico, viene utilizzata per indirizzare un gruppo generatore di NO ai siti modulatori redox di tali NMDAR; questi siti redox subiscono quindi S-nitrosilazione per causare la desensibilizzazione del canale, determinando una duplice azione dei farmaci NitroMemantina tramite il blocco del canale accoppiato alla modulazione redox allosterica11,18,20. I risultati mostrano che la NitroMemantina offre una protezione significativamente maggiore rispetto alla memantina contro gli insulti ischemici cerebrali, risparmiando una percentuale maggiore della trasmissione sinaptica. Forse la cosa più importante è che la NitroMemantina è un esempio di un farmaco approvato dalla FDA (memantina) che viene utilizzato per indirizzare una seconda frazione sullo stesso recettore al fine di migliorare l'efficacia dell'azione. Questo principio potrebbe fungere da nuova piattaforma per la scoperta di farmaci clinicamente tollerati nel sistema nervoso centrale.