Identificazione degli antibiotici in base alle differenze strutturali nell'allosterio conservato dall'eme mitocondriale

Nature Communications volume 13, numero articolo: 7591 (2022) Citare questo articolo

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La resistenza antimicrobica (AMR) è un problema sanitario globale. Nonostante gli enormi sforzi compiuti nell’ultimo decennio, le minacce rappresentate da alcune specie, tra cui la Neisseria gonorrhoeae resistente ai farmaci, continuano ad aumentare e diventerebbero incurabili. È seriamente necessario lo sviluppo di antibiotici con un diverso meccanismo d’azione. Qui, abbiamo identificato un sito inibitorio allosterico sepolto all'interno delle eme-rame ossidasi mitocondriali eucariotiche (HCO), gli enzimi respiratori essenziali per la vita. La conformazione sterica attorno alla tasca di legame degli HCO è altamente conservata tra i batteri e gli eucarioti, tuttavia questi ultimi hanno un'elica extra. Questa differenza strutturale nell’allosterio conservato ci ha permesso di identificare razionalmente gli inibitori batterici specifici dell’HCO: un composto antibiotico contro Neisseria gonorrhoeae resistente al ceftriaxone. La dinamica molecolare combinata con la spettroscopia Raman di risonanza e la spettroscopia a flusso interrotto ha rivelato un'ostruzione allosterica nel canale di accesso al substrato come meccanismo di inibizione. Il nostro approccio apre nuove strade nella modulazione delle funzioni proteiche e amplia le nostre opzioni per superare la resistenza antimicrobica.

La resistenza antimicrobica (AMR) è un problema sanitario globale1. Dal 2013 sono stati compiuti molti sforzi per ridurre il peso dei rischi legati alla resistenza antimicrobica a livello globale, ma le minacce provenienti da alcune specie continuano ad aumentare nonostante ciò: la Neisseria gonorrhoeae resistente ai farmaci è una delle cinque minacce urgenti2,3. La resistenza al ceftriaxone, l'ultima opzione per un antibiotico empirico di prima linea contro la Neisseria gonorrhoeae nella maggior parte dei paesi, è stata segnalata e continua a emergere a livello globale4. L’infezione gonococcica potrebbe diventare incurabile a causa dell’elevato grado di resistenza antimicrobica, il che aumenterebbe gravi complicazioni: infertilità, gravidanza ectopica e aumento della trasmissione dell’HIV. L’emergere di agenti patogeni resistenti agli antibiotici attualmente disponibili è molto allarmante; pertanto, lo sviluppo di opzioni terapeutiche è fondamentale per contrastare la resistenza antimicrobica.

La catena respiratoria ha recentemente attirato una notevole attenzione scientifica come potenziale bersaglio per gli antibiotici. Come arma per sconfiggere la resistenza antimicrobica, sono stati approvati o inseriti in studi clinici composti mirati alla catena respiratoria, ad esempio farmaci contro parassiti, funghi e Mycobacterium tuberculosis particolarmente resistente ai farmaci5,6,7,8,9,10. Tuttavia, la maggior parte di essi sono inibitori competitivi dei siti ortosterici. Poiché gli enzimi respiratori sono essenziali per la vita, la loro struttura centrale è generalmente conservata in tutte le specie. La somiglianza strutturale e la comunanza del substrato con le proteine ​​ospiti sono rischi di reattività crociata, che potrebbe essere causa di effetti collaterali11. Pertanto, un inibitore allosterico è una scelta più fattibile poiché i siti allosterici sono evolutivamente meno conservati nella sequenza aminoacidica rispetto ai siti ortosterici, migliorando teoricamente la selettività e riducendo la tossicità12,13. Tuttavia, non è stata ancora stabilita una ricerca sistematica e strategica per gli inibitori allosterici, soprattutto contro le proteine ​​di membrana; la maggior parte degli enzimi respiratori sono proteine ​​di membrana.

Gli HCO sono enzimi respiratori terminali presenti in tutti e tre i domini della vita: batteri, archaea ed eucarioti. Gli HCO ricevono elettroni dalla catena respiratoria e riducono l'ossigeno molecolare in acqua. Questa reazione esergonica è accoppiata al pompaggio di protoni attraverso la membrana, che contribuisce a mantenere la forza motrice protonica che viene ulteriormente utilizzata per la produzione di ATP14,15,16,17,18. Gli HCO sono complessi multi-subunità e la loro costituzione varia tra le specie; tuttavia, la subunità I è una subunità catalitica comune a tutte le HCO. Contiene un eme a basso spin e un centro binucleare (BNC), il sito catalitico formato da un eme ad alto spin e uno ione rame. L'eme a basso spin riceve prima gli elettroni e li trasferisce al BNC per la riduzione dell'ossigeno16,17,18,19.